诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
A股“宫斗”大户自曝3亿银行贷款逾期，称将全力筹措偿债资金******
原标题：A股“宫斗”大户自曝3亿银行贷款逾期，称将全力筹措偿债资金，一个月前上演“全武行”
在前董事长夫妇大闹董事会事件发生后，越博动力(300742)更多问题浮出水面。
1月10日晚间，越博动力公告称，公司近期流动资金紧张，出现了部分银行贷款逾期的情形，此次新增银行贷款逾期本金合计约3.03亿元。截至公告披露日，越博动力银行贷款逾期本金3.18亿元。公司称将争取尽快与债权人就债务解决方案达成一致意见，同时也将通过加快应收账款回收工作等各种方式全力筹措偿债资金，以尽快解决贷款逾期问题。
新增银行贷款逾期本金3亿元
越博动力的资金困局早已显现。不久前124名核心员工联合发表的声明中提及，“近年来，公司负担日益严重并出现经营困境，李占江作为公司当时的实际控制人、董事长兼总经理没有提出可行的解决方案，导致公司没有钱给我们支付工资和购买社会保险。”
也正是在此背景下，越博动力从2020年起与多家银行签署《流动资金借款合同》。
其中在2021年12月，越博动力向江苏银行借款合计9500万元，借款期限一年；向兴业银行借款2198万元，借款期限一年。
2022年1月，越博动力向浦发银行借款2000万元，借款期限一年。2022年3月，越博动力向中信银行借款合计5767万元，借款期限为6个月。
除此以外，越博动力在2020年6月至2021年12月期间，陆续向南京银行借款合计1.11亿元。鉴于越博动力资金情况一直较为紧张，经与南京银行多次协商后对上述借款进行了展期，由公司子公司南京越博、重庆越博及李占江、李莹为上述借款提供担保。截至本公告披露日，公司已偿还借款本金40万元，尚未偿还借款本金为1.1亿元。
1月10日晚间公告显示，鉴于公司近期流动资金紧张，出现了部分银行贷款逾期的情形。本次新增的逾期贷款共有6笔，逾期金额从2000万元至1.101亿元不等，新增银行贷款逾期本金合计达到3.03亿元。
公告显示，2022年11月16日，越博动力首次出现银行贷款逾期，涉及来自苏宁银行的流动资金贷款1500万元。证券时报·e公司记者注意到，上述流动资金借款大多由子公司及李占江、李莹提供担保，在新增的6笔逾期贷款中，有4笔发生在李占江夫妇大闹董事会事件之后。
冲突发生后公司“搬家”了
越博动力“辞旧迎新”的过程颇为曲折。
2022年12月7日，公司董事会以李占江到期未清偿的债务金额较大，且已被列为失信被执行人为由，提请罢免其董事及董事长职务，并解聘他的总经理职务。
次日晚间，越博动力披露“重大事项”称，12月7日上午，李占江及其配偶李莹召集社会人员合计超过50人(均非公司员工)占领即将召开董事会的会议室，试图阻止公司董事会的正常召开。为保证参会董事的人身安全，公司总部员工“纷纷挺身而出，要求上述与公司无关的社会人员立即离开会议现场，不得干扰公司的正常生产经营活动”。越博动力称，其间，社会人员(其中一人携带管制器械)率先殴打公司员工，引发肢体冲突，导致公司3名员工负伤。公司报警后，部分社会人员当即逃跑。警察到场后，将滞留现场的社会人员带走，并没收了管制器械。
这次“全武行”事件也引起深交所的关注。深交所发函要求公司、李占江、贺靖等相关方核实说明，本次董事会罢免李占江非独立董事及董事长职务、解聘李占江总经理职务并聘任贺靖为总经理等相关议案的提案背景及具体原因。
2022年12月15日，越博动力收到李占江针对关注函的部分回应。
李占江称，董事会召开通知时间为2022年12月2日16：40，召开时间为2022年12月7日上午9：00，间隔时间不足5日，不符合公司章程约定。“公司董事长李占江已经提前书面明确此次董事会的非法性，并书面取消此次会议，但公司董事仍参加并进行相关议题。”
此前在2022年11月30日，越博动力公告称，公司时任控股股东、实际控制人李占江拟将其持有的25.36%公司股份、协恒投资拟将其持有的4.06%公司股份的表决权不可撤销地委托给湖北润钿新能源汽车科技有限公司(以下简称润钿科技)行使，本次表决权委托完成后，润钿科技将持有公司合计29.42%的表决权，贺靖将成为公司实际控制人。
李占江在回复函中称：上述《表决权委托协议》是在受到贺靖胁迫下不得已而签订的，不是他的真实意思表示；另外，该《表决权委托协议》约定的“李占江通过将南京协恒投资基金合伙企业等两家合伙企业的全部合伙财产份额转让给无关联第三方”的前提条件尚未成就，故该《表决权委托协议》也未生效，“所以我不准备履行该协议项下包括所持股份的转让等任何计划，且我已通知贺靖撤销该《表决权委托协议》，该《表决权委托协议》自始至终对我不具有任何法律约束力。”
李占江称，他直接和间接控制的上市公司越博动力股份项下包括表决权在内的完全股东权利均归属他本人，并由本人依法行使，“贺靖无权依据《表决权委托协议》行使相应股东权利。”
不过李占江所述理由，未能阻止越博动力“辞旧迎新”。
2022年12月29日，越博动力董事会选举贺靖为公司新任董事长，并代行董事会秘书职责。
1月9日晚间，越博动力宣布因原办公地址租期届满及公司经营发展的需要，将办公地址迁至南京市建邺区泰山路159号正太中心；1月10日晚间，越博动力宣布2023年第一次临时股东大会，也将由原办公地址改到新址举行。
搬到“新家”的越博动力，能否在新年出现新气象，也值得持续关注。(e公司)
